Powstał w czasie budowy linii kolejowej z Węgier do Przemyśla w latach 1872-1874. Wtedy to Ustrzyki znalazły się na trasie Węgiersko-Galicyjskiej Kolei Żelaznej i zyskały na znaczeniu w regionie. Dworzec jest w stylu austriackim; w czasie pierwszej okupacji sowieckiej odchodziły stąd pociągi z zesłańcami na Syberię, a podczas okupacji hitlerowskiej – z więźniami do obozów koncentracyjnych. Po wojnie linia wciąż funkcjonowała; na dworcu mieściły się kasy biletowe, biuro dyżurnego ruchu, poczekalnia dla podróżnych, mieszkanie służbowe, a także świetlica dla uczniów dojeżdżających do szkół. Z ustrzyckiego dworca PKP odjeżdżały pociągi osobowe i towarowe; od 1963 roku do upadku ZSRR jeździły do Przemyśla i Warszawy przez terytorium Związku Sowieckiego. Później przez kilka lat z dworca korzystali podróżni udający się na Ukrainę (linia do Chyrowa). Obecnie, ze względu na likwidację w latach dziewięćdziesiątych przewozów na trasie Zagórz - Krościenko i Zagórz - Chyrów, dworzec nie spełnia funkcji podróżniczej.
